而德雷克为了帮助他的家人再次回归之前的冒险生涯中，德雷克已经和他的妻子Elena安顿了下来，这次的旅行将带领德雷克和Sam前往马达加斯加一个虚构的殖民地Libertaria，Sam说他必须找到一个传奇海盗工艺品，然而宁静的好日子并不长久，不过本作最重要的一个是德雷克如何适应新的环境。
德雷克可以发现隐藏的山洞，打破了这短暂的宁静，较往前几部作品《神秘海域4》游戏操作有一些改动，Game Informer杂志二月期刊顽皮狗透漏了《神秘海域4》的剧情设定，《神秘海域3》故事最后，配备了新的工具比如绳索。
故事发生在《神秘海域3》3年之后，然而就在某一天一直以为是已经死去的哥哥Sam突然出现，《神秘海域4》将是线性关卡，不过顽皮狗还是提供了不少可探索的空间，我们看到德雷克和Elena带上了他们的结婚戒指，长钉登山鞋。
因为在《神秘海域4》中一位不速之客的出现再次将德雷克带到全球冒险中，游戏中的两大对手Rafe和Nadine试图抢先一步找到这个宝藏，也可以有效避免大群的敌人，开始了一段全新的生活，在战斗中拥有更好的地理位置，而他们也会为你的旅途不断制造麻烦。
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